在宗教方面，萨珊帝国的国教是琐罗亚斯德教，这种教义与当时流行的其他宗教相比，显得异常狂热。萨珊帝国的奠基者阿尔德希尔·伊·巴巴根对非琐罗亚斯德教的外来宗教采取了极为严厉的态度，他把对阿塔瓦丹的反抗视作一场圣战，旨在捍卫琐罗亚斯德教的纯洁性。

琐罗亚斯德教在阿尔德希尔的统治下得到了极大的复兴。在帕提亚人的统治下，琐罗亚斯德教几乎濒临灭绝，而《阿维斯塔》的编纂工作也在阿尔德希尔的时代才得到了真正的发展。尽管《阿维斯塔》的编纂始于帕提亚时期，但直到萨珊帝国的胡斯劳·阿努希尔万统治下，它才得以完成，并成为波斯文学的瑰宝。

然而，在这段琐罗亚斯德教复兴的时期，波斯境内也出现了多个异端教派，其中之一便是由玛尼创立的摩尼教。玛尼于公元216年出生在巴比伦，他的父母来自帕提亚贵族家庭。玛尼的父亲Pateg曾居住在克特西芬，并在当地一座有神像的寺庙中虔诚祈祷。有传言称，Pateg曾听到神像对他说话，告诫他不要食肉、喝酒或从事任何形式的性行为。之后，Pateg加入了一个名为Mughtasila的基督教浸信会，该教会的创始人Al-Haysa提倡通过素食主义来远离基督教会的血腥仪式。

年轻的玛尼在12岁时第一次获得启示，他声称天使Al-Tawm（双胞胎）出现在他面前，指引他脱离当时流行的净化仪式，提倡通过光明与黑暗的分离来实现灵魂的净化。由于这些主张与当时的宗教传统相悖，玛尼最终被教会驱逐并被定为异教徒。

到了24岁，玛尼再度获得启示。240年4月12日，他声称圣灵通过他显现，并开始宣扬自己的信仰体系。这一天恰逢沙普尔一世加冕为王。玛尼开始向东传播自己的教义，改变了图兰（今俾路支省）的国王的信仰，并在回到巴比伦后与沙普尔一世的弟弟皮鲁兹会面，最终得到了沙普尔的接纳。

尽管沙普尔并未皈依玛尼教，但他仍然保证保护玛尼，并在皇室的资助下，玛尼开始向整个帝国传播其新兴的宗教。玛尼自己则前往西北边境，派遣弟子前往帝国的其他区域。摩尼教在沙普尔一世及其继任者奥玛兹一世的统治下得到了迅速发展，但最终，玛尼因未能治愈巴赫拉姆一世的儿子而遭到捕杀，并在276年被残忍处决。

尽管玛尼在年仅60岁时遭遇了极为残忍的死刑，他的宗教依然幸存，并逐渐成为萨珊帝国内最为强大的异端教派之一。摩尼教最终传播到了北非，并在公元4世纪时进入了罗马，成为天主教关注的焦点。摩尼教在君士坦丁堡的存在一直持续到公元6世纪，最终被罗马的传教士所消灭。

然而，在东方，摩尼教在长期的地下状态下存活下来，并在伊朗被阿拉伯人征服后得以复苏。摩尼教的传播开始向东扩展，先后传入中亚、撒马尔罕等地，并最终传播至中国。在伊朗，摩尼教一直延续到10世纪末，但在加兹纳维德王朝的统治下消失。

摩尼教对基督教的影响深远，尤其是对诺斯替主义及15世纪和16世纪的古典复兴产生了重要影响。波斯的琐罗亚斯德教大祭司克尔提尔，一直是摩尼教的死敌，他不仅主导了摩尼教的清除，还对玛尼的死负责。与此同时，阿达巴德·马赫斯潘是当时的另一位大祭司，他主持了《阿维斯塔》的编纂工作，为琐罗亚斯德教留下了宝贵的文化遗产。

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